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37. Jahrgang Heft 11 November 2016

Editorial
Dr. Bernd Pietzner, Recklinghausen


Originalarbeit
Rainer Trittler, Freiburg, Armin Hauk, Basel, und Martin J. Hug, Freiburg


Kenntnisse über „Leachables“ werden für produzierende Krankenhausapotheken immer wichtiger, nicht zuletzt, weil vermehrt Injektionslösungen auf Vorrat hergestellt werden. Um ein potenzielles Risiko durch diese Stoffe abschätzen zu können, sind zunächst Kenntnisse über die „Extractables“ notwendig. Diese sind von den Primärpackmittelherstellern allerdings nicht leicht zu bekommen. Andererseits gibt es für die pharmazeutische Industrie immer mehr Vorschriften zum Umgang mit Leachables. Auch in den Arzneibüchern werden Anforderungen an die Materialien für Primärverpackungen bezüglich Leachables aufgenommen. Über die Bedeutung von Leachables in von Krankenhausapotheken hergestellten Produkten ist bisher wenig bekannt. Am Beispiel eines in der Apotheke des Uniklinikums Freiburg hergestellten Arzneimittels wird gezeigt, wie ein Problem mit Extractables gelöst werden konnte. Da Untersuchungen zu Leachables sehr kostspielig sind, wurde eine europäische Arbeitsgruppe, die „L/E Group for Hospital Pharmacies in Europe“ gegründet, die alle Fragen zu dieser Problematik sammelt und an grenzüberschreitenden Lösungen arbeitet.

Schlüsselwörter: Aseptische Produktion, Leachables, Primärpackmittel

Leachables/Extractables in products of the hospital pharmacy

Knowledge of leachables has become an important issue for hospital pharmacies due to the fact that a growing number of injectables is compounded for long term storage. To estimate the potential risk emerging from these substances, information on extractables is required at first. Such data, however, are hard to obtain from the manufacturers of the containers. The pharmaceutical industry on the other hand is confronted with an increasing variety of regulations pertaining leachables. Specific requirements for plastic immediate packaging materials have been included into the Pharmacopoeias. Little is known about the impact of leachables with respect to injectables produced in hospital pharmacies. Based on a specific product manufactured in the pharmacy of the University Freiburg Medical Center, we show how we addressed and eventually solved the problem in this case. Since leachable/extractable studies are very expensive, teamwork can be helpful. Therefore the European working group “L/E Group for Hospital Pharmacies in Europe” was established.

Key words: production, leachables, immediate packaging material.

Krankenhauspharmazie 2016;37:479–84.



Wolfgang U. Scholz, München
Theoretische Überlegungen und praktische Umsetzung

In diesem Beitrag wird eine allgemeinere Theorie der Arzneimittelinteraktionen vorgestellt. Dabei wird die traditionelle Pärchenanalyse von Arzneistoffen durch ein Modell ersetzt, das die Beeinflussung eines Arzneimittels durch alle übrigen Arzneimittel einer Polypharmazie qualitativ und quantitativ darstellt. Dieses Modell betrachtet Interaktionen als „multi(ple) drug drug interactions“ (MDDI), deren Folgen aus dem Zusammenspiel der kinetischen Eigenschaften sämtlicher involvierten Arzneimittel abgeleitet werden, inklusive der Berechnung von Schätzwerten für AUC-Veränderungen und Dosisanpassungen. Die stringente Verzahnung mit der Pharmakodynamik erfolgt durch konsekutive Analyse potenzieller Verstärkung und Kumulation von Nebenwirkungen. So werden mögliche klinische Folgen kinetischer Interaktionen auch bei komplexen Szenarien der Polypharmazie in Sekundenschnelle überschaubar. Die Umsetzung des Modells zur praktischen Nutzung wurde mit der Software- und Datenbankentwicklung des MDDI Calculator der SCHOLZ Datenbank realisiert. Kalibrierung und Validierung des MDDI Calculators ergaben eine gute Übereinstimmung von In-vivo-Messwerten aus der Literatur und berechneten AUC-Werten. Die zunehmende Literatur über multiple Interaktionen und eine Verordnungswelt, die von extensiver Polypharmazie geprägt wird, unterstreichen die Notwendigkeit, im Interesse eines besseren Interaktionsverständnisses das Pärchenmodell durch einen allgemeineren Ansatz zu ersetzen. Mehr klinisch-pharmakologische und epidemiologische Forschung zu diesem Thema ist angezeigt.

Schlüsselwörter: AMTS, Arzneimittelwechselwirkungen, AUC, dose calculator, kumulierende Nebenwirkungen, multi drug drug interaction, multiple drug interaction, MDDI Calculator, Polypharmazie, SCHOLZ Datenbank

A theory of multi(ple) drug drug interactions, its impact on the assessment of pharmacokinetics and adverse effects of drugs and its translation into a software calculator to compute dose adjustments in complex drug interaction scenarios

The MDDI (multi drug drug interactions) calculator of SCHOLZ Databank (DIT Drug Database in the USA) represents a drug drug interaction software which provides a completely new view on interactions and enables the qualitative and quantitative description of multiple pharmacokinetic drug interactions. The vision to realize such a search engine for interactions required to abandon the traditional model of analyzing solely pairs of drugs and to develop a more general theory based on a model of “multi drug drug interactions”. In this theory the relevant pharmacokinetic parameters such as AUC and dosis and their relative changes are derived and assessments computed according to kinetic rulings based on the interplay of all properties and drug interaction mechanisms for all drugs involved as substrates or inhibitors of transporter and enzyme systems in absorption, metabolism and elimination. The interpretation of these kinetic assessments and their clinical consequences is efficiently supported for the user through taking regard of the therapeutic index of the substrate and the reconciliation with pharmacodynamics, meaning the side effects of the substrate and all other drugs in the medication whereby the focus lies on the presentation of potential duplicate serious adverse effects. This approach makes sense in particular as polypharmacy with patient medications of five and more drugs is widely spread in industrialized countries. Calibration and validation of the MDDI Calculator have revealed good consistency of computed AUC values and in-vivo measurements published in literature (deviations less than 10 % in 77 % of the cases, less than 30 % in 95 %). Based on these numbers finding at a glance the right dose adjustment for a substrate even in complex drug interaction scenarios becomes possible and true in a manner not known up to now in day-to-day-practice of prescribing or pharmaceutical consulting. Further developments shall focus on integrating rare zero-order-kinetics of drugs, the kinetics for a specific pharmacogenetic status (IM, PM, UM) and the continuance of validating the search engine through in-vivo-measurements of new clinical multiple drug interaction studies. Observing and considering the severity and probability of adverse drug events with multiple drug interactions as well as the wide use of polypharmacy give rise to the hypothesis that the positive predictive value of drug drug interaction alerts may be substantially increased using drug interaction software which is able to identify multiple drug interactions. To back up this hypothesis more studies in clinical pharmacology and epidemiology are needed.

Key Words: AUC, cumulative side effects, DIT, Drug Database, drug drug interaction, MDDI calculator, multi drug drug interaction, multiple drug interaction, SCHOLZ Datenbank

Krankenhauspharmazie 2016;37:497–505.



Übersicht
Judith Thiesen, Iman Sarakbi und Irene Krämer, Mainz
Physikalisch-chemische Stabilität, Kompatibilität und Inkompatibilität parenteral applizierbarer Zytostatika, Virustatika und Supportivtherapeutika


Die Stabil-Liste© liefert seit Jahrzehnten eine tabellarische Übersicht zur physikalisch-chemischen Stabilität von Stammlösungen und applikationsfertigen Zubereitungen der auf dem Markt befindlichen Zytostatika-Fertigarzneimittel. Die Angaben basieren auf eigenen Untersuchungen und verfügbaren Originalpublikationen. Die Methode zur Aktualisierung der Stabil-Liste© und die Änderungen und Ergänzungen der aktuellen Auflage 2015 werden beschrieben. Zudem werden die wichtigsten und am häufigsten gestellten Fragen (FAQ) zur aktualisierten Stabil-Liste© beantwortet.

Schlüsselwörter: Stabil-Liste©, physikalisch-chemische Stabilität, Zytostatika, Stammlösungen, applikationsfertige Zubereitungen

The STABIL-LISTE© 7th edition 2015 – Physicochemical stability, compatibility und incompatibility of parenteral administered anticancer drugs, virustatics and supportive care agents

For decades the so called Stabil-Liste© provides validated information about the physicochemical stability of anticancer drug preparations. The evaluated data result from experimental studies performed by the authors’ research group and published literature. Methods used for updating the Stabil-Liste© as well as changes and amendments of the updated edition 2015 are described. In addition frequently asked questions and answers concerning the current edition are presented.

Key words: Stabil-Liste©, physicochemical stability, anticancer drugs, concentrated solutions, ready-to-administer preparations

Krankenhauspharmazie 2016;37:485–96.



Analyse von CYP450-Wechselwirkungen
Holger Petri, Bad Wildungen
Das Interaktionspotenzial der Azol-Antimykotika

Das hohe pharmakokinetische Interaktionspotenzial der Azol-Antimykotika Fluconazol, Isavuconazol, Itraconazol, Posaconazol und Voriconazol erfordert bei einer Kombinationstherapie die Anwendung eines Interaktionsprogramms. Das Wissen über den Cytochrom-P450(CYP)-Isoenzym-abhängigen Metabolismus fördert das Verständnis für mögliche Interaktionen und deren klinische Relevanz. In der Interaktionstabelle (Tab. 1) wird das Verhalten der Substanzen zu den Cytochrom-P450-Isoenzymen dargestellt.



Serie
Dr. Gesine Picksak für den Ausschuss für Arzneimitteltherapiesicherheit
QT-Zeit-Verlängerung durch gemörserte Quetiapin-Retardformulierung

Durch gleichzeitige Verabreichung von zwei QT-Zeit-verlängernden Arzneimitteln und dem Vorliegen weiterer Risikofaktoren erleidet eine Patientin eine lebensbedrohliche Torsade-de-pointes-Arrhythmie.



Referiert & kommentiert: Aus der internationalen Literatur
Dr. Petra Jungmayr, Esslingen
Sport schützt vor vielen Tumorarten

Eine verstärkte körperliche Aktivität reduziert das Risiko für viele Tumorerkrankungen. Dieser Benefit zeigt sich meist unabhängig vom Körpergewicht oder vom Rauchverhalten. Zu diesem Ergebnis kam eine Auswertung von mehreren prospektiven Kohortenstudien.



Hardy-Thorsten Panknin, Berlin
Antibiotikaverbrauch auf Intensivstationen

Es wurden verschiedene ABS-Strategien wie Schulungen oder Antibiotika-Restriktion untersucht. Für einige der Maßnahmen konnte ein verbesserter Einsatz von Antiinfektiva gezeigt werden, es konnte jedoch nicht nachgewiesen werden, ob die Anwendung von ABS-Maßnahmen auch das Patienten-Outcome verbessert.

 Mit Kommentaren von Frau Priv.-Doz. Dr. med. Elisabeth Meyer, München, und Prof. Dr. med. Stefan Schröder, Düren



Dr. Susanne Heinzl, Reutlingen
Frequenzkontrolle versus Rhythmuskontrolle

Bei Patienten mit postoperativem Vorhofflimmern nach kardiochirurgischem Eingriff erwiesen sich Strategien zur Frequenz- und Rhythmuskontrolle als ähnlich wirksam bei ähnlichen Komplikationsraten. Dies ergab eine von den National Institutes of Health und den Canadian Institutes of Health Research unterstützte multizentrische, randomisierte Studie.



Claudia Borchard-Tuch, Zusmarshausen
Aliskiren, Enalapril oder Kombination aus beidem?

Die ATMOSPHERE-Studie kommt zu dem Ergebnis, dass die Kombination von Aliskiren und Enalapril bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz zu einer Zunahme unerwünschter Ereignisse führt, ohne dass ein therapeutischer Nutzen erzielt wird.



Dr. Barbara Ecker-Schlipf, Holzgerlingen
Hohe Rate an Nicht-Veröffentlichungen

Eine Querschnittsanalyse, in der mehr als 4000 klinische Studien von führenden akademischen medizinischen Zentren in den USA ausgewertet wurden, zeigte, dass zwei Jahre nach ihrem Abschluss viele Ergebnisse immer noch nicht veröffentlicht waren. Dabei variierte die Verbreitung von klinischen Testresultaten zwischen den akademischen Einrichtungen erheblich.



Dr. Jutta Zwicker, London
Liraglutid verbessert Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit schwer einstellbarem Typ-2-Diabetes

Die zusätzliche Gabe des Inkretinmimetikums Liraglutid zu Insulin verbesserte in einer kleinen Studie bei Patienten mit schwierig einzustellendem Diabetes mellitus Typ 2 den HbA1c-Wert signifikant. Zudem reduzierte es bei diesen Patienten das Körpergewicht und erhöhte die Therapiezufriedenheit.



Notizen
Bettina Christine Martini, Legau


ADKA intern
Aufruf für Poster und Kurzvorträge

„Krankenhauspharmazie 4.0 – Digitalisierung, pharmazeutische Logistik und neue Therapieformen“ lautet das Thema des 42. Wissenschaftlichen Kongresses der ADKA vom 11. bis 13. Mai 2017 in Würzburg. In Plenarvorträgen, Seminaren, Workshops und Kurzvorträgen wird das Thema dargestellt, diskutiert und mit den Tagungsteilnehmern weiter erarbeitet.