Immunvermittelte Nebenwirkungen der "Checkpoint-Inhibitoren"

Anamnese

Ein 77-jähriger Patient stellt sich mit neu aufgetretenem Ikterus und Fieber bei metastasierenden Nierenzellkarzinom unter Infusionstherapie mit Nivolumab vor. Labor: GOT 109 U/l; GPT 124 U/l; γGT 897 U/l; Bilirubin 3,5 mg/dl; Hepatitisserologie unauffällig. Sono: Keine Cholestasezeichen

Diagnose und Therapie

Akute immunvermittelte Hepatitis unter Nivolumab.
Unter Prednisolontherapie kam es zu einer deutlichen Besserung.

Pathomechanismus

Wirkungsmechanismus der Checkpoint-Inhibitoren (modifiziert nach [3])

Immuncheckpoint-Inhibitoren führen zu einer Aktivierung der T-Zellen, die sich gegen Tumorzellen richten, aber auch alle Arten von Autoimmunprozessen auslösen kann.

Checkpoint-Inhibitoren sind z. B.

  • Antikörper gegen CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte- associated protein-4): Ipilimumab (Yervoy®)
  • Antikörper gegen PD-1 (programmed cell death-1): Nivolumab (Opdivo®), Pembrolizumab (Keytruda®) und Cemiplimab (Libtayo®)
  • Antikörper gegen den Liganden PD-L1: Atezolizumab (Tecentriq®), Durvalumab (Imfinzi®) und Avelumab (Bavencio®).


Anders als eine Vakzinierung mit tumorspezifischen Antigenen ist die Checkpoint-Inhibition nicht primär tumorspezifisch. Checkpoint-Inhibitoren eröffnen bei zunehmend mehr Tumorentitäten neue Therapieoptionen. Sie sind aber keinesfalls nebenwirkungsfrei. Bei 17–21 % der Fälle mit Anti-PD-1- Monotherapie treten schwere und lebensbedrohliche Nebenwirkungen (CTCAE, Grad 3/4) auf. Die zunehmende Kombinationstherapie von Checkpoint-Inhibitoren (aktuell Ipilimumab/Nivolumab) erhöht dieses Risiko auf 59% [5].

Wichtige Hinweise – Lessons learned

Checkpoint-Inhibitoren können Autoimmunprozesse induzieren:

häufig

  • Hautnebenwirkungen (46–62 % der Patienten, meist mild (> 90 %), 2,6 % davon schwere Hautnebenwirkungen wie „drug reaction with eosinophilia und systemic symptoms“ (DRESS), toxisch epidermale Nekrolyse oder bullöse Hautveränderungen)
  • Autoimmunhepatitis, Autoimmunkolitis
  • Endokrinopathien (Thyreoiditis, Hypophysitis, Adrenalitis, Diabetes mellitus).


seltener

  • Pneumonitiden
  • Nephritiden
  • Kardiomyositiden
  • neurologische Nebenwirkungen, z. B. Guillain-Barré-Syndrom, Myasthenia gravis, Enzephalopathie, Paralyse, neurologischer Abbau) [5].


Denken Sie z. B. bei Durchfall an eine CED-ähnliche Enteritis, bei Dyspnoe an eine Pneumonitis, bei Wesensveränderung, Antriebslosigkeit, auffälligen Elektrolyten und TSH an eine Hypophysitis.

Die Aufklärung der Angehörigen ist wichtig, da bei endokrinen oder neurologischen Nebenwirkungen Antriebslosigkeit und Wesensveränderungen auftreten können, die es dem Patienten unmöglich machen, selbstständig Unterstützung zu suchen [5].

Bei schweren Nebenwirkungen sollte immer ein Onkologe hinzugezogen werden. Die Behandlung mit Nivolumab muss ggf. aufgeschoben oder abgesetzt werden.

Nach Ausschluss von Infektion oder Tumorprogression sollte bei Autoimmunhepatitis unter Nivolumab frühzeitig eine Glucocorticoid-Therapie z. B. mit 1–2 mg/kg Methylprednisolon pro Tag eingeleitet werden. Bei fehlendem Ansprechen kommen u. a. Mycophenolat-Mofetil oder Tacrolimus infrage [5]. Der frühzeitige Einsatz von Steroiden bei autoimmunen Nebenwirkungen ist nicht hoch genug einzuschätzen, da schwere Immunreaktionen, vor allem wenn sie zu spät erkannt werden, auch tödlich verlaufen.

Bei endokrinen Nebenwirkungen der Checkpoint-Inhibitoren ist eine frühzeitige Therapie des Hormonausfalls entscheidend. Eine Hochdosis-Glucocorticoid-Therapie ist nur in Ausnahmefällen indiziert [6].

Da Nebenwirkungen unter Nivolumab während oder nach der Behandlung auftreten können, sollten Patienten bis mindestens 5 Monate nach der letzten Dosis überwacht werden [1].

Diesen Fall haben für Sie zusammengefasst
Dr. med. Anja Knüppel-Ruppert, Prof. Dr. med. Harald Dormann, Dr. rer. nat. Barbara Pfistermeister, Christine Schnitzer, Dr. med. Stefan Kallert

Quellen

[1] Fachinformation: OPDIVO®(Nivolumab), Bristol-Myers Squibb, April 2021
[2] Opdivo (Nivolumab). Übersicht über Opdivo und warum es in der EU zugelassen ist (EMA)
[3] Immuntherapie gegen Krebs: Impfungen, Antikörper, neue Wirkstoffe, Krebsinformationsdienst, Deutsches Krebsforschungszentrum
[4] Checkpoint-Inhibitoren/Immuntherapie gegen Krebs | PZ – Pharmazeutische Zeitung_2017
[5] Checkpoint inhibitors – the diagnosis and treatment of side effects, Dtsch Arztebl Int 2019
[6] The diagnosis and management of endocrine side effects of immune checkpoint inhibitors. Dtsch Arztebl Int 2021; 118, DOI:10.3238/arztebl.m2021.0143

Kontakt

Klinikum Fürth
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